無塵無菌室隔離器不同參數(shù)的影響？

無塵無菌室中注射劑生產(chǎn)線隔離器的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括單向氣流的風(fēng)速控制、壓差控制、氣流流型、內(nèi)部溫濕度、內(nèi)部潔凈度、滅菌的性能、清洗性能等，這些工藝參數(shù)的變化會對整個隔離系統(tǒng)的無菌保護(hù)造成極大的影響，甚至造成產(chǎn)品的微生物染菌或熱原超標(biāo)。

(1)單向氣流的風(fēng)速控制

一般單向流的風(fēng)速法規(guī)推薦控制在0.36 ~ 0.54m/s的范圍內(nèi)，隔離器單向流風(fēng)速在均流膜下方的150 ~ 300mm的范圍進(jìn)行測試。單向流風(fēng)速過高，特別是個別位點出現(xiàn)高風(fēng)速時，可能導(dǎo)致氣流遇到工作面的障礙物時產(chǎn)生反彈，造成不同關(guān)鍵工藝區(qū)域的交叉污染。同時風(fēng)速過高時，可能導(dǎo)致內(nèi)部設(shè)計的高效過濾器壓力過大，影響高效過濾器的使用壽命，甚至造成過濾器破損，造成隔離器內(nèi)部的潔凈環(huán)境的破壞。隔離器內(nèi)部應(yīng)設(shè)計有風(fēng)速傳感器及檢測高效過濾器兩端壓差的傳感器。當(dāng)風(fēng)速超過預(yù)設(shè)范圍時，防止可能的潔凈環(huán)境破壞或產(chǎn)品的“陽性”。

(2)壓差控制

根據(jù)GMP要求，不同潔凈區(qū)域的壓差應(yīng)控制在9~15Pa (推薦值)。在注射劑隔離器中，為保證可使用鼠洞實現(xiàn)完成工藝過程的產(chǎn)品進(jìn)行連續(xù)無菌傳遞，不同的隔離器區(qū)域應(yīng)維持設(shè)定的壓差控制。對于典型的無菌注射劑生產(chǎn)線隔離系統(tǒng)。凍干制劑進(jìn)料模式/液體制劑灌裝模式的壓差梯度設(shè)計，由于液體物質(zhì)的擴(kuò)散性相對較差，通常整線的壓差梯度設(shè)計為正壓，外壁清洗區(qū)域設(shè)計為負(fù)壓，用于物質(zhì)產(chǎn)品由隔離器向背景環(huán)境的傳出。凍干制劑出料模式的壓差梯度設(shè)計，凍干制劑凍干為粉體后，擴(kuò)散性能較高，易造成逸散，整個壓差設(shè)計為負(fù)壓設(shè)計，重點用于對人員的保護(hù)。

在生產(chǎn)過程中，由于不同的生產(chǎn)過程中可能涉及鼠洞門的開關(guān)、烘箱小門的開關(guān)、凍干小門的開關(guān)及使用手套組件執(zhí)行干涉操作，這些過程均會影響壓差，這個過程中的瞬間壓差應(yīng)高于0Pa并在程序設(shè)定的時間內(nèi)恢復(fù)。而對于整個滅菌過程，為防止隔離器滅菌完成后艙體內(nèi)部再次污染，應(yīng)在整個滅菌過程中保持正壓模式，維持在+10~+15Pa的壓差梯度。如在生產(chǎn)過程中壓差梯度無法維持，關(guān)鍵操作區(qū)域可能會受到其他區(qū)域的污染，造成交叉污染。而隧道烘箱與隔離器之間的壓差梯度異常時，可能造成遂道烘箱滅菌段與表冷段的壓差失效，從而導(dǎo)致干熱滅菌失效甚至導(dǎo)致內(nèi)部高效過濾器著火；如外壁清洗區(qū)域的壓差失效，可能導(dǎo)致特殊物質(zhì)逸散，造成人員危害，甚至人員受傷。如在滅菌過程中無法維持正壓，關(guān)鍵操作區(qū)域在滅菌完成后可能再次被背景環(huán)境污染，造成產(chǎn)品污染甚至形成陽性結(jié)果。隔高器內(nèi)部應(yīng)設(shè)計有監(jiān)測隔離器內(nèi)部的壓差變送器，當(dāng)艙體內(nèi)部超過預(yù)設(shè)范圍時觸發(fā)報警，防止可能的潔凈環(huán)境破壞或產(chǎn)品的污染。

(3)氣流流型

無菌注射劑生產(chǎn)線隔離器內(nèi)部設(shè)計為A級潔凈環(huán)境，內(nèi)部通常設(shè)計為單向氣流，用于對內(nèi)部直接與產(chǎn)品接觸物料的氣流保護(hù)。通常氣流流型測試應(yīng)對均流膜下方平面及工作面進(jìn)行，整個氣流流型測試應(yīng)對生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)前安裝(如灌裝針頭組裝等)、生產(chǎn)中干擾操作(如卡塞、傳感器調(diào)整、碎瓶處理、環(huán)境監(jiān)測操作等)等操作狀態(tài)下的氣流流型進(jìn)行測試并錄像。整個氣流流型應(yīng)無明顯的氣流旋轉(zhuǎn)或翻滾、無明顯的氣流滯留且無明顯死角。如氣流流型有明顯的紊流等，表征隔離器內(nèi)部部分區(qū)域存在明顯的交叉污染點位，可能造成開口容器的污染，導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)陽性結(jié)果。如在執(zhí)行生產(chǎn)操作過程中出現(xiàn)明顯的紊流等，應(yīng)根據(jù)氣流流型錄像對整個過程的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行重新規(guī)范，防止可能出現(xiàn)的交叉污染。中凈環(huán)球凈化可提供無塵室、無菌室的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(4)內(nèi)部溫濕度

隔離器內(nèi)部生產(chǎn)的產(chǎn)品所需的溫濕度要求：對于配置有清洗系統(tǒng)的隔離器而言，需提供較高的溫度控制以保證隔離器內(nèi)部清洗后的殘留溶液得以烘干；整個汽化過氧化氫滅菌過程需提供穩(wěn)定的濕度控制措施。通常情況下，生產(chǎn)線隔離器的溫度應(yīng)控制在(22±3)℃，同時濕度應(yīng)控制在45%~65%RH的范圍內(nèi)。對于清洗后的干燥過程，內(nèi)部的溫度應(yīng)達(dá)到30℃以上并能保證隔離器內(nèi)部清洗后接近100%RH濕度的環(huán)境得以在短時間內(nèi)降低至生產(chǎn)所需的要求。對于滅菌的預(yù)處理階段，應(yīng)能保證隔離器內(nèi)部濕度降低全45%RH以下。生產(chǎn)過程中的溫濕度控制，應(yīng)根據(jù)制品特性而定。隔離器內(nèi)部應(yīng)設(shè)計有監(jiān)測隔離器內(nèi)部溫濕度的變送器，當(dāng)艙體內(nèi)部溫濕度超過預(yù)設(shè)范圍時觸發(fā)報警。

(5)內(nèi)部潔凈度在線監(jiān)測

內(nèi)部潔凈度在線監(jiān)測通過內(nèi)部集成的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行，用于實時監(jiān)測隔離器內(nèi)部環(huán)境。所有的環(huán)境監(jiān)測位點均設(shè)置于生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝位點，采集的數(shù)據(jù)用于合格批次的產(chǎn)品放行或不合格批次原因分析的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

(6)滅菌性能

集成于隔離器內(nèi)部的滅菌系統(tǒng)用于降低隔離器內(nèi)部空間及暴露表面的生物負(fù)載，保證隔離器內(nèi)部空間的潔凈環(huán)境。由于汽化過氧化氫滅菌過程受多個因素的影響，無法像濕熱滅菌或干熱滅菌那樣通過單個物理參數(shù)進(jìn)行日常監(jiān)測過程，即通過濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測的方式不能作為其滅菌性能判斷的依據(jù)。根據(jù)UPS 40 <1229.11>的說明，汽化過氧化氫濃度無法作為整個滅菌過程滅菌效力的判斷依據(jù)。因此整個滅菌過程有以下幾個方面的物理參數(shù)需要測試和確認(rèn)。

①汽化單元的溫度：根據(jù)不同廠家的汽化過氧化氫發(fā)生原理，汽化單元的溫度控制在102~165℃不等。而在實際運行過程中，這一參數(shù)通常作為默認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行控制并監(jiān)測關(guān)鍵的數(shù)據(jù)報表。如汽化單元溫度出現(xiàn)異常，可能造成隔離器內(nèi)部的汽化過程出現(xiàn)問題，導(dǎo)致之前經(jīng)驗證的滅菌過程無法達(dá)到實際的滅菌效果，導(dǎo)致內(nèi)部潔凈環(huán)境微生物的滋生，出現(xiàn)可能的污染。汽化單元中設(shè)計有監(jiān)測溫度的溫度傳感器，當(dāng)溫度超過設(shè)計的溫度范圍時，觸發(fā)報警并停止過氧化氫汽化過程。

②過氧化氫進(jìn)液精度：作為汽化過氧化氫發(fā)生的源頭，過氧化氫進(jìn)液的精度極大地影響隔離器滅菌過程。通常要求的過氧化氫進(jìn)液精度控制在±10%的范圍內(nèi)，用于保障滅菌過程的可重復(fù)性。如進(jìn)液精度出現(xiàn)極大的偏差，會導(dǎo)致滅菌過程失效，出現(xiàn)可能的污染或交叉污染。過氧化氫的進(jìn)液量通過安裝于儲液罐下部的稱重傳感器進(jìn)行實時監(jiān)測并記錄在報表中。

③滅菌表面的溫濕度：溫度和濕度會影響隔離器內(nèi)部汽化過氧化氫的分布狀態(tài)，如果溫濕度波動較大則會造成過氧化氫在內(nèi)部分布的不均勻，從而導(dǎo)致滅菌效果不好。因此，因當(dāng)考慮滅菌時隔離器艙體內(nèi)部部件或設(shè)備表面的溫度，尤其是某些經(jīng)過蒸汽滅菌的設(shè)備和部件。

(7)清洗性能

作為活性物質(zhì)去除及污染物清除的關(guān)鍵工藝，清洗系統(tǒng)的清洗性能對于防止產(chǎn)品間的污染及活性物質(zhì)對人員健康危害起著至關(guān)重要的作用。對于隔離器而言，應(yīng)對其覆蓋范圍進(jìn)行確認(rèn)，執(zhí)行核黃素測試，核黃素濃度使用0.02%或0.1%。清洗參數(shù)包括清洗水用量、水壓等參數(shù)。

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