無菌制劑無塵車間生產(chǎn)設(shè)備

無菌產(chǎn)品包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等，無菌制劑的生產(chǎn)工藝一般分為滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝。無菌產(chǎn)品通常要求在嚴(yán)格的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，結(jié)合后續(xù)的最終產(chǎn)品的滅菌工藝確保無菌水平。尤其是無菌生產(chǎn)工藝，容器和密封組件首先以適當(dāng)?shù)姆绞椒謩e滅菌和除熱原，然后在層流保護(hù)下進(jìn)行灌裝和密封。相對(duì)于最終滅菌工藝，其風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)更多，需要嚴(yán)格控制每個(gè)工藝操作步驟的無菌狀態(tài)。

常見的無菌制劑分為水針劑和粉針劑兩種，通用生產(chǎn)設(shè)備包括配制罐、除菌過濾、滅菌設(shè)備、洗烘灌、清洗設(shè)備、隔離器設(shè)備。對(duì)于凍干制劑，還包含凍干機(jī)、洗瓶、烘干、灌裝設(shè)備，通常為聯(lián)動(dòng)運(yùn)行。

（1）配制罐

溶液的配制是按照工藝規(guī)程要求把各活性成分、輔料以及溶解成分進(jìn)行配制，并按順序進(jìn)行混合，制成批配制溶液，以待下一步的灌裝。配制可以包括固體活性成分的溶解，或者簡單的液體混合，還可以包括更為復(fù)雜的操作，例如乳化或者脂質(zhì)體的形成。液體制劑應(yīng)用注射用水作為溶劑，或使用適量的有機(jī)溶劑。

通常分為一步配制和兩步配制（濃配和稀配)。

（2）選烘灌聯(lián)動(dòng)線

無菌制劑所用的包裝容器主要有西林瓶、安瓶瓶等。對(duì)這些容器進(jìn)行清洗的設(shè)備是洗瓶機(jī)，包括上瓶單元、理瓶單元、超聲波清洗單元、吹洗單元、出瓶單元等，清洗步驟分為預(yù)洗、純化水清洗和注射用水清洗。清洗干凈的容器在層流保護(hù)下進(jìn)人隧道除熱原烘箱進(jìn)行干燥和除熱原，隧道烘箱可以采用單向流也可采用熱輻射裝置，不管采用哪種方式，一般都分為預(yù)熱段、高溫滅菌段和冷卻段，容器在隧道滅菌段結(jié)合設(shè)定溫度和停留的時(shí)間達(dá)到所需的滅菌和除熱原效果。容器在冷卻段降溫到不能響灌裝產(chǎn)品質(zhì)量的溫度，在層流的保護(hù)下進(jìn)人灌封機(jī)。

無菌生產(chǎn)灌裝封口單元為高風(fēng)險(xiǎn)操作，均需要在層流保護(hù)下進(jìn)行，通常為半隔離系統(tǒng)，除非有故障需要處理，人員不應(yīng)進(jìn)入灌封區(qū)域。通常包括灌裝單元、壓寨單元、軋蓋單元(或者封口單元)，裝量控制通常分為體積控制或重量控制兩種模式。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、無塵車間、微生物實(shí)驗(yàn)室的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

（3）凍干機(jī)

冷凍干燥是指將被干燥含水物料冷凍到其共晶點(diǎn)溫度以下，凝結(jié)為固體后，在適當(dāng)?shù)恼婵斩认轮饾u升溫，利用水的升華性能使冰直接升華為水蒸氣，再利用真空系統(tǒng)中的捕水器將水蒸氣冷凝，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥目的的一種技術(shù)。該過程常包括三個(gè)步驟即預(yù)凍、一次干燥（升華）和二次干燥（解吸附）。生產(chǎn)工藝一般包括以下步驟。

①將賦形劑溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，通常使用注射用水?/span>

②通過 0.22μm 除菌過濾器進(jìn)行除菌。

③灌裝到各個(gè)已滅菌的容器中，并在無菌條件下進(jìn)行半壓塞。

④在無菌條件下將半壓塞后的容器轉(zhuǎn)移至凍干箱內(nèi)。

⑤溶液的預(yù)凍：將半壓塞后的容器置于凍干箱的隔板上面。

⑥箱體抽真空并對(duì)隔板升溫，以便在冷凍狀態(tài)下通過升華除去水分。

⑦全壓塞密封：通常由安裝在凍干機(jī)內(nèi)的液壓式或螺桿式壓塞裝置完成。

（4）滅菌設(shè)備

滅菌是應(yīng)用物理或者化學(xué)方法去除微生物繁殖體或者芽孢，使其達(dá)到無菌的處理手段，最大限度地提高無菌制劑的安全性，物理滅菌法是利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線等不穩(wěn)定的特性，利用加熱，射線和過濾來去除微生物，包括干熱滅菌法、濕熱天菌法、除菌過濾法和輻射滅菌法等?；瘜W(xué)滅菌法指化學(xué)品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，分為氣體滅菌劑和液體滅菌劑。無論何種滅菌方法，無菌保證水平一般要求達(dá)到10^-6即含量為 10⁶等級(jí)活菌滅菌后存活不超過1個(gè)。

①濕熱滅菌法    濕熱滅菌法是指裝載物品在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽加熱一定溫度來殺死微生物，具有穿透力強(qiáng)、傳導(dǎo)快、滅菌能力更強(qiáng)、無殘留、不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)，是行業(yè)推薦的滅菌方法。一般又分為脈動(dòng)真空滅菌程序、混合蒸汽-空氣滅菌程序、過熱水滅菌程序等，根據(jù)不同的滅菌物品來選擇。濕熱滅菌的溫度一般不會(huì)很高，比如 115℃、121℃、134℃等。

②干熱滅菌法    干熱滅菌法是指裝載物品在滅菌器內(nèi)利用電加熱器達(dá)到一定溫度來殺死微生物，一般用于耐高溫物品的滅菌，如玻璃、金屬設(shè)備、器具等不需要濕氣穿透的物晶滅菌，不適用于橡膠、塑料及大部分的滅菌。通常滅菌溫度要高于 160℃，高于 250℃能用于除去熱原。

③輻射滅菌法    輻射滅菌法是利用 γ射線、X 射線和粒子輻射處理裝置，來滅微生物的滅菌方法，適用于不耐熱物品的處理，而且可以包裝后進(jìn)行滅菌。④除菌過濾法     過濾除菌法的關(guān)鍵設(shè)備是過濾器，一般用于液體物料的過濾除菌。除菌過濾器除了要保證能夠達(dá)到 10^-6的無菌保證水平外，還需要保證制備材料的安全性、與料液的相容性、細(xì)菌截留效率、使用前后的結(jié)構(gòu)完整性等。通常認(rèn)為標(biāo)稱精度為 0.45μm 以上等級(jí)的過濾器才能作為除菌過濾器使用。

⑤化學(xué)滅菌法    化學(xué)滅菌法是一種低溫滅菌方法，適用于不宜用其他方法滅菌的、熱敏感的產(chǎn)品或者部件，如塑料瓶、橡膠管、狹窄空間滅菌等。常用的方法有環(huán)氧乙烷，過氧化氫、強(qiáng)酸強(qiáng)堿等。

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